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双特异性抗体在肿瘤之外的奇葩应用

2018年09月21日 17:13:12 人气: 710 来源: 北京百奥创新科技有限公司

  随着越来越多的人开始关注双特异性抗体,目前有超过100家公司或者科研单位在进行双特异性抗体研究,有60多个候选药物进入不同的临床阶段。在抗体药物研发中,目前双特异性抗体已经占到约20%,较5年前的10%翻了一番。这其中大概有68%的候选药物集中在肿瘤领域,其中又有50%的肿瘤领域药物有一个共同的靶分子--CD3

       

目前已经上市两种产品,分别是2009年上市的Catumaxomab和2014年上市的Blinatumomab。作为者,二者的市场表现并没有太多亮眼之处。这可能也和二者的"先天不足"有关,Catumaxomab作为小鼠和大鼠的嵌合抗体,用现在的眼光看就是已经跟不上时代的潮流了。Amgen的Blinatumomab被FDA批准用于治疗费城染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病 (B-cellALL),市场表现不好则主要是因为适应症人群太少的缘故,真有点暗合那句话"临床试验中就能把病人都用完了"。闲话少说,本文重点聊一下在肿瘤之外,双特异性抗体的用武之处。

1、功能蛋白的模仿者

(Mimetic function)

     

1.1 Emicizumab(罗氏/中外制药)

       

Emicizumab,被罗氏/中外制药开发用来治疗A型血友病,如果被批准,将是个非肿瘤领域的双特异性抗体。Emicizumab可以同时结合FIXaFX,把两个蛋白拉到一起激活下游的凝血信号通路。*模仿了FVIII在体内的作用(图1)。目前市场上FVIII是治疗血友病的主要药物,但是长期的使用药物之后,有大约30%的病人会产生抗体FVIII抗体,这些病人急需新的药物。而Emicizumab的出现则正好可以满足这部分病人的的需求。

 

 

       

1.2 RG-7992(罗氏/基因泰克)

       

罗氏/基因泰克的RG-7992则提供了另一种双特异性抗体的使用方法。首先科学家发现了anti-FGFR1(anti-fibroblast growth factor receptor 1,成纤维细胞生长因子受体1)抗体,会刺激褐色脂肪组织活性,在2型糖尿病治疗中可以增加能量消耗和清除多余的卡路里能量。但是由于FGFR1广泛存在于人体各种组织中,单一的anti-FGFR1抗体存在很多脱靶带来的副作用,在小鼠体内会引起低磷酸盐血症。但是通过做成双特异性抗体同时结合anti-FGFR1KLB (co receptor β klotho)后,能都模拟FGF21促进降低机体血糖血脂、改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞等多种糖脂代谢调控的功能。目前这个候选药物用来在2型糖尿病中已经进入临床一期阶段。

       

2、"双头蛇"类双特异性抗体--

MDG-010(MacroGenic)

     

大部分的双特异性抗体就像一个"双头蛇",在血液循环中利用两个头把两个不同的靶分子抓住。比如由MacroGenic公司依靠自己的DART技术平台开发的MDG-010,可以同时结合B细胞表面上的CD32B和CD79B,当他们相互结合时,将启动抑制B细胞活性的信号。期望在RA治疗时可以达到以CD20为靶点的rituximab类似或更好的临床效果。由于不会以清除B细胞为目标,因此理论上副作用会更小。今年六月份,公司公布了一期临床数据,临床数据为MDG-010的继续推进提供了有力的支持。此外BIOCAD的BCD-121也可以同时"抓住"IL-17和TNF。不否认这种模式会是一种很好的药物,但也有不同意见认为相比两种药物组合使用来说,不便于根据疾病状态来实时进行药剂量的调整。

       

3、耐药菌领域的探索-- 

MEDI-3902(阿斯利康)

     

阿斯利康的MEDI-3902则提供了另一种应用方式,通过结合绿脓杆菌表面多糖--Psl来识别绿脓杆菌,并富集在菌体表面。*,绿脓杆菌可以通过突刺分泌毒素来杀死靠近的免疫细胞。因此MEDI-3902的另一个靶点则是针对绿脓杆菌的三型毒素分泌系统的PcrV,通过中和PcrV阻断细菌毒素的释放。被切断毒素释放功能的绿脓杆菌这时候就成了到刀板子上的鱼肉,这时候再通过抗体的Fc区域结合免疫细胞尤其是巨噬细胞来清除细菌。目前MEDI-3902主要针对耐药性绿脓杆菌,在细菌耐药性已经引起极大关注和恐慌的时代,MEDI-3902能否终攻克耐药性绿脓杆菌,很值得期待。

       

4、"特洛伊木马"双特异性抗体('Trojan Horse' carrier)

      

随着抗体药物相继折戟在阿尔茨海默症中,很多研究者开始反思,是否是因为抗体难以通过血脑屏障,导致脑内有效药物过少而导致无法发挥作用。鉴于这个思路,许多公司开始把目标定在了使用抗体进行跨血脑屏障运载药物即:"特洛伊木马"双特异性抗体。锁定的目标就是中枢神经类疾病。比如:基因泰克瞄准了阿尔茨海默症,分别用TfR-knock-in 小鼠和猴子证实anti-TfR/BACE1 antibodies可以有效降低脑内amyloid-β (Aβ)的含量,并无不良作用; Angiochem的ANG4043 通过结合LRP-1受体实现穿越血脑屏障;开发治疗溶酶体贮积病(LSDs)中的亨特氏综合征(Hunter's syndrome,目前在I期临床阶段。

       

5、增强nanobody半衰期--Ablynx

      

除上述所述之外,Ablynx也开创了一种新的应用方式,为了增加产品线上纳米抗体的半衰期,Ablynx设计了的双特异性抗体的两一个手臂用来连接白蛋白,这样双特异性抗体进入血液后会先和血液中的白蛋白结合,再去寻找自己的靶标,通过这种方式来增强纳米抗体药物的半衰期。

       

6、总结

       

目前双特异性抗体已经越来越得到认可,除了可以直接跟肿瘤免疫治疗联合使用之外,在肿瘤外的应用也越来越广泛。而且各种新奇的思路也不断涌现,尽管在肿瘤外领域还没有成功上市的产品,但是众多科学家的探索,仍然带来很大的期望。毕竟传说找个300亿美元的市场,还是值得来投入和尝试。

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